PGT-M – Präimplantationsdiagnostik bei monogen vererbten Krankheiten

Die PGT-M-Diagnostik ist für Paare indiziert, bei denen ein hohes Risiko der Weitergabe einer schweren genetischen Erkrankung an ihre Nachkommen besteht, beispielsweise wenn sie Träger einer monogenen Erkrankung wie Chorea Huntington, Mukoviszidose oder Fragiles-X-Syndrom sind.

Introduktion

Seit September 2017 erlaubt das Bundesgesetz über die medizinisch unterstützte Fortpflanzung unter bestimmten Bedingungen die Durchführung genetischer Präimplantationstests. Diese Analysen können den Paaren empfohlen werden, um Embryonen mit einer normalen Chromosomenzahl zu identifizieren (PGT-A) und mit deren Transfer während eines In-vitro-Fertilisationszyklus (IVF) die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft zu erhöhen. Darüber hinaus lässt sich feststellen, ob die Embryonen Träger von strukturellen Chromosomendefekten sind, die häufig vererbt werden (PGT-SR).

Bei Paaren mit einem hohen Risiko, eine schwere monogene Erkrankung weiterzugeben, können mithilfe der PGT-M Embryonen identifiziert werden, die Träger des Gendefekts sind. Nach 5 Jahren Erfahrung mit PGT-A- und PGT-SR-Analysen bietet Genesupport seit dem Jahr 2022 auch den PGT-M-Test an. Dieser lässt sich auch mit einem PGT-A an der gleichen Embryobiopsie kombinieren.

Ziel der PGT-M

Die in Verbindung mit dem IVF-Protokoll durchgeführte PGT-M zielt darauf ab, jeden Embryo auf das Vorliegen der gleichen genetischen Mutation zu untersuchen, die bei den Eltern festgestellt wurde.

Die kombinierten Ergebnisse der PGT-M- und PGT-A-Analyse ergänzen sich um den Embryogenetisch zu charakterisieren und ermöglichen es, die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft (PGT-A) und der Geburt eines gesunden Kindes (PGT-M) zu erhöhen.

Prinzip

Die PGD-SEQ-Kits von Thermo Fisher bieten umfassende Lösungen für die PGT-M-Analyse auf Basis von Hochdurchsatzsequenzierung (NGS) und Kopplungsanalyse. Für die Suche nach häufigen und seltenen monogenen Erkrankungen stehen über 200 spezifische Kits zur Verfügung.

Der Test beruht auf der Analyse von molekularen Markern (SNPs oder Single Nucleotide Polymorphisms) in der Nähe der zu untersuchenden Mutation. Dieser indirekte Ansatz macht es möglich, das Risiko eines Ausfalls der Amplifikation eines oder beider Allele an einer Position (ADO, Allelic Drop-Out) zu umgehen und schwerer zu identifizierende genetische Varianten (wie Kopienzahlvariationen (CNV) oder Expansionsmutationen durch Triplett-Repeats) zu analysieren. Wenn es sich bei dem krankheitsauslösenden Gendefekt um eine Veränderung eines einzelnen Nukleotids handelt, kann auch eine direkte Variantenanalyse in Kombination mit einer indirekten Analyse in Betracht gezogen werden.

Ein PGT-M-Test beginnt mit einer bioinformativen Studie anhand von DNA-Proben beider Elternteile und anderer Familienmitglieder (bei denen die pathogene familiäre Variante zuvor identifiziert wurde). Die Familienuntersuchung ermöglicht die Bestimmung von Haplotypen (oder einer Kombination von Markern, die sich in der Nähe der zu untersuchenden Anomalie befinden), die dann erlauben, die Anwesenheit der Mutation zu bestimmen und somit zur Charakterisierung der Embryonen verwendet werden können.

Es besteht das Risiko, dass die Studie aufgrund einer zu geringen Anzahl an informativen Markern nicht aussagekräftig ist. In diesem Fall sollten die möglichen Alternativen für das Paar im Rahmen einer genetischen Beratung besprochen werden. Der für die Analyse embryonaler Biopsien benutzte Test enthält eine grosse Anzahl an ausgewählten Markern, um das Risiko einer Fehlinterpretation, die aufgrund biologischer (Rekombination, während der Meiose oder Mitose entstehende Chromosomenaberrationen) oder technischer Faktoren (fehlende Amplifikation eines Markers) auftreten könnte, zu verringern.

Dennoch kann dieses Risiko nicht völlig ausgeschlossen werden, und es gibt im Falle einer Schwangerschaft die Möglichkeit (und eventuelle Empfehlung) einer pränatalen Diagnostik, um das Ergebnis der PGT-M zu bestätigen.

Die einzelnen Schritte

LabNEWS | Die PGT-M-Diagnostik (Präimplantationsdiagnostik)