Le dépistage des maladies héréditaires dites Mendéliennes ou orphelines ne permet d’expliquer qu’une très petite partie d’une maladie individuelle. En effet, les mutations sont rarissimes dans la population générale (BMC Med Genomics 2015; 8:37).

Par conséquent, pour permettre au plus grand nombre possible de patients de profiter de la médecine génomique (p.ex. de mesures de réduction de risque pour ceux exposés à un risque très important, ou de mesures de prévention générale, telles l’activité physique et l’alimentation, et d’une surveillance particulière concernant des complications), d’autres outils ont été développés.

L’outil-clef s’appelle le polygenic risk score ou PRS. Il est basé sur le fait que des centaines, voire des milliers de variants génétiques présents chez tout le monde et appelés des SNPs (single nucleotide polymorphisms) exercent individuellement un effet très faible sur une maladie donnée.

En revanche, si leur effet conjoint est déterminé par un calcul, celui-ci sera tout aussi significatif que celui conféré par une mutation alors qu’un bien plus grand nombre de personnes sera concerné en comparaison à une mutation (voir graphique).

A titre d’exemple, nous allons aborder l’application clinique du PRS pour la maladie coronaire (tiré de Nat Rev Genet 2018; 19:581-590).

Dans le panel du graphique à gauche, en rouge, les facteurs de risque clinique et leur fréquence dans la population sont indiqués.
Au centre se trouve le PRS, en bleu, qui définit le risque génétique individuel d’une personne de développer la maladie (le haut risque est placé entre le 80e et 100e percentile de risque).
A droite, l’application pratique du concept est illustrée, laquelle stipule que le risque clinique et le risque génétique déterminé par PRS sont utilisés conjointement pour définir un seuil de risque, à partir duquel une prise en charge thérapeutique sera nécessaire et bénéfique (p.ex. une baisse médicamenteuse du cholestérol, une baisse thérapeutique de la pression sanguine, une perte de poids, une augmentation de l’activité physique, etc). Notez que la combinaison des deux risques permet de spécifiquement cerner les personnes parmi les individus exposés au risque clinique, qui sont en même temps à haut risque génétique, et lesquels tirent le plus grand profit de ces mesures.

Dépistage des maladies mendéliennes ou orphelines chez Genesupport